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iba百家乐缅甸博彩客服_要紧冲破!舟师军医大学/中国科学院/中国科学院大学/上海科技大学发现化疗耐药胰腺癌的调治新靶点

发布日期:2024-05-23 01:18    点击次数:147
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  导读:代谢重编程被以为是一种新的化疗耐药机制,但胰腺导管腺癌(PADCs)的代谢特征仍不明晰。

  近日,舟师军医大学/中国科学院/中国科学院大学/上海科技大学参谋东谈主员在巨擘期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为”Metabolic classification suggests the GLUT1/ALDOB/G6PD axis as a therapeutic target in chemotherapy-resistant pancreatic cancer”的参谋论文,该参谋刻画了PDAC类器官的代谢组学特征,并将其分为葡萄糖-PDAC(高糖代谢水平)和-PDAC(高脂代谢水平)。葡萄糖型PDAC较脂类PDAC对化疗更耐药,且葡萄糖型PDAC患者预后更差。玄虚分析发现GLUT1/醛固酮酶B (ALDOB)/葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)轴通过重塑糖代谢引导葡萄糖- PDAC的化疗起义。GLUT1高抒发和ALDOB低抒发的葡萄糖- PDAC中糖酵解通量、G6PD活性和嘧啶生物合成加多,这些表型不错通过扼制GLUT1抒发或加多ALDOB抒发来逆转。药理扼制GLUT1或G6PD可增强葡萄糖- PDAC的化疗响应。本参谋发现揭示了与化疗敏锐性互异联系的潜在代谢异质性,并通过化疗结伴GLUT1/ALDOB/G6PD轴扼制剂为化疗耐药的葡萄糖-PDAC患者提供了有远景的药物调治计谋。

  https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101162

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  参谋布景

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  胰腺导管腺癌(PDAC)是最致命的恶性肿瘤之一,5年生活率仅为11%。化疗不错显赫延伸PDAC患者的生活期,但由于耐药机制复杂且不解确,PDAC患者的化疗搪塞率仍然较低。尽管好多参谋都皆集在基于基因组和转录组标签的PDAC分类上,现在界说的PDAC标签不成指示化疗敏锐性或带领调治决策。代谢重编程被以为是一种新兴的调治耐药机制,为癌症调治提供了契机。然则,由于丰富的间质细胞的存在,很少有参谋议论PDAC的代谢失长入异质性,使精准拿获肿瘤特异性代谢信息变得困难。因此,系统地刻画PDAC的代谢和基因组特征可能揭示化疗敏锐性的潜在分子细节,并有助于建树退守或逆调节疗耐药的靶向调治。

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  由于代谢转变是癌症的绚烂之一,因此东谈主们对代谢(额外是葡萄糖代谢)与PDAC肇始、进展和调治起义之间的关系越来越感兴味。先前的参谋在PDAC细胞系中进行,这些细胞系在糖酵解、脂肪生成和氧化复原路线中具有不同的代谢物水平,这些代谢物对多种代谢扼制剂推崇出不同的敏锐性。此外,在单个PDAC肿瘤内的代谢异质性已被礼服与OXPHOS扼制剂的调治耐药联系。凭据糖酵解和胆固醇生成基因的中位圭表化抒发,参谋东谈主员礼服了4种代谢抒发亚型,况兼糖酵解肿瘤与中位生活期最短联系。这些参谋强调了需要表征代谢特征,并礼服PDAC细胞生活和化疗耐药的枢纽通路,这可能为调治提供了一个窗口。

  参谋经由及发现

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  天然化疗显赫延伸了PDAC患者的生活期,但PDAC的化疗搪塞率仍然较低。进攻需要一种灵验的分类计谋,将患者分为敏锐组和耐药组。基于代谢组学特征,参谋东谈主员将PDAC患者分为葡萄糖-PDAC组和脂质体-PDAC组,礼服葡萄糖-PDAC为化疗耐药组,并建树了一种潜在的药物计谋,包括扼制GLUT1/ALDOB/G6PD轴以增强葡萄糖-PDAC的化疗敏锐性。

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  参谋东谈主员通过分析患者起原的PDAC类器官,得手礼服了代谢亚型,并将其分为葡萄糖-PDAC和脂质体-PDAC。Glucomet-PDAC类器官通过重塑糖代谢对化疗产生起义。要害的是,葡萄糖- PDAC基因抒发标签GLUT1/ALDOB不错灵验地辩认出总生活期最佳和最差的患者。本参谋提供了一个代谢重编程当作PDAC化疗耐药机制的例子,并礼服了展望化疗响应的绚烂物。

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  参谋效果标明单独的hENT1抒发可能不及以展望GEM的敏锐性。糖酵解通量加多已被礼服为胰腺癌对GEM耐药的无数机制。HIF -1α介导的代谢重编程擢升了脱氧胞苷三磷酸(dCTP)的内在水平。在本参谋中,参谋东谈主员通过GLUT1/ALDOB/G6PD轴来重塑葡萄糖- pdac的葡萄糖代谢,从而揭示了其耐药机制。在葡萄糖- pdac中下调ALDOB可打消对G6PD和氧化性PPP的扼制,从而加多PPP通量以自豪生物能量和生物合成需求。这一新的代谢重定向计谋使葡萄糖- PDAC类器官大致扩大细胞内的嘧啶池,进而通过分子竞争使化疗无效。一致的是,靶向GLUT1/ALDOB/G6PD轴的疗法只消与作用于DNA合成的化疗药物结伴使用时才灵验。

  癌细胞内的葡萄糖代谢重编程是自豪合成代谢需求所必需的,为调治提供了靶点。靶向扼制GLUT1/ALDOB/G6PD轴结伴化疗可显赫擢升葡萄糖- PDAC的调治搪塞。GLUT1对葡萄糖具有高亲和力,在好多癌症中过抒发。本参谋和既往参谋标明,GLUT1的高抒发与胰腺癌细胞的化疗耐药联系。一些扼制GLUT1的小分子已被阐发注解在体外接管性地杀死癌细胞。本参谋中,GLUT1的基因敲低或GLUT1活性的化学扼制在体外和体内都扼制了细胞活力和肿瘤进展。然则,GLUT1在不同类型的平时哺乳动物细胞中的厉害抒发可能勤勉了这些扼制剂的临床诓骗。G6PD和PPP在多种肿瘤中的作用日益被意志,且G6PD抒发上调与不良预后联系。G6PD扼制显赫加多了葡萄糖-PDAC对化疗的调治响应。因此,临床级G6PD扼制剂可能有改善PDAC调治搪塞的后劲。

  GLUT1/ALDOB/G6PD轴参与耐药

  参谋意思

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  总之,本参谋提供了一种基于代谢特征的新的PDAC分类计谋,并施展了GLUT1/ALDOB/G6PD轴通过重塑葡萄糖-PDAC的葡萄糖代谢引导化疗耐药。这些效果为当年针对GLUT1/ALDOB/G6PD轴的药物建树和临床历练提供了强有劲的表面基础,以克服代谢重编程运转的化疗耐药。

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  参考贵寓:

  https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101162

  注:本文旨在先容医学参谋进展,不成当作调治决策参考。如需得到健康带领,请至正规病院就诊。



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